W ponad siedmiowiekowych dziejach Osjakowa szczególnie tragicznie zapisały się lata okupacji hitlerowskiej. Choć dzień 1 września 1939 r. nie zapisał się w dziejach Osjakowa tak tragicznie jak dla mieszkańców Wielunia, Bolesławca czy Działoszyna, to jednak jego mieszkańcy poznali już gorycz wojny. Przez Osjaków ciągnęły masy uciekinierów, cywilnej ludności z Wielunia i innych gmin powiatu wieluńskiego. Szukano schronienia najpierw na prawym brzegu Warty, następnie uciekano aż pod Warszawę.

Żołnierze Wehrmachtu nie oszczędzali nikogo z Polaków, nawet ludności cywilnej. 3 września przy moście w Osjakowie rozstrzelali 7 cywilnych mężczyzn, chłopów z okolic Wielunia, którzy wraz z rodzinami i dobytkiem uciekali przed Niemcami. Na nic zdały się błagania kobiet i dzieci. Rozstrzelani zostali: Franciszek Podemski, Franciszek Piskorski i Stefan Nowakowski z Naramic, Jan Kostrzewa ze Stanisławowa, Józef Uruszek, Walenty Jędrasik i Józef Olak z Raduckiej Kolonii.

W przeciwieństwie do wielu innych miejscowości powiatu wieluńskiego Osjaków nie doznał większych zniszczeń w wyniku działań wojennych. W 1939 r. zniszczony został tylko budynek Urzędu Gminy, uszkodzona została też wieża kościoła. Jednakże lata 1939 - 1945 to najtragiczniejszy okres najnowszych dziejów Osjakowa. Na mocy dekretu A. Hitlera z 8 października 1939 r. teren pow. wieluńskiego, wraz z zachodnimi ziemiami RP, został wcielony do III Rzeszy. Osjaków należał do pow. wieluńskiego, rejencji kaliskiej, następnie łódzkiej. Od 1 czerwca 1943 r. połączono w jedną jednostkę administracyjną gminy Konopnica i Radoszewice z siedzibą w Osjakowie. Hitlerowska polityka narodowościowa zakładała wytępienie wszelkich śladów polskości tych ziem. Konsekwentnym jej realizatorem był polakożerca Arthur Greiser, namiestnik Hitlera na tzw. Kraj Wart (Wartheland). Już w październiku 1939 r. na komisarza gminnego (wójta) Radoszewice powołano volksdeutscha Josefa Davida, następnie stanowisko to piastował Niemiec Fritz Ludicke.

W celu wyrugowania polskiego nazewnictwa zmieniono nazwę wsi na niemiecką - Ostwerder. Zamknięto szkołę, a w 1941 r. także kościół. Miejscowi księża zostali aresztowani i wywiezieni do obozu koncentracyjnego w Dachau.

Budynek plebanii zamieniono na posterunek żandarmerii. Osjaków był siedzibą zarówno komendy oddziału żandarmerii (Gendarmerie-Abteilung), któremu podlegały placówki (Gendarmene-Posten) z terenu gmin Konopnica, Radoszewice i Skrzynno, jak też posterunku żandarmerii. Komendantem oddziału żandarmerii był Bezirk Leutnant der Gendarmene - Schramm. Natomiast komendantami posterunku żandarmerii byli kolejno: Josef Trega, Bose i Rudolf Punzet. Dodać przy tym trzeba, ze żandami z miejscowego posterunku należeli do największych zbrodniarzy spośród wszystkich posterunków w byłym, rozległym powiecie wieluńskim. Takie nazwiska jak Huto Speth i Erich Helminsky wywoływały grozę nie tylko wśród mieszkańców gminy Osjaków, lecz także w wielu okolicznych gminach. Każdy z nich miał na swym koncie po kilkanaście bestialsko zamordowanych ofiar. Tylko z gminy Osjaków żandarmi zamordowali 49 osób narodowości polskiej, nie licząc Żydów. W przeciwieństwie do wielu innych gmin w pow. wieluńskim gmina Osjaków ze względu na słabą bonitację gleb i ubogie gospodarstwa, nie została w szerokim zakresie objęta akcją wysiedleńczą. Mimo to kilkuset jej mieszkańców zostało wywiezionych na roboty przymusowe w głąb Rzeszy, a pod koniec 1944 i na początku 1945 r. wiele set osób spędzono do budowy umocnień obronnych, tzw. Wału Himmlera.

Straty ludnościowe Osjakowa, spowodowane wojną i eksterminacyjną polityką okupanta, wyniosły kilkudziesięciu poległych i pomordowanych. Przykładowo w obozie koncentracyjnym w Dachau zamordowany został proboszcz osjakowski ks. Emanuel Hadaś, a na zamku Hartheim k. Linzu zagazowany został ks. Władysław Zmysłowski. W bliżej nieznanych okolicznościach zginął, wywieziony do obozu koncentracyjnego, kierownik szkoły - Ignacy Nowak. W Osjakowie zamordowano m.in. organistę Stanisława Bednarskiego, Czesława Graczyka, Józefa Lebiodę.

Mimo, iż Osjaków znajdował się pod okupacją hitlerowską, jego mieszkańców nie ominęły zbrodnie drugiego wielkiego imperium zła XX-wiecznej Europy - zbrodniczego imperium sowieckiego. Ofiarami Zbrodni Katyńskiej padli: st. posterunkowy Franciszek Felcenloben i posterunkowy Stefan Kmita.

Szczególnie tragiczny był jednak los ludności żydowskiej Osjakowa. W 1939 r. w gminie Radoszewice, na ogólną liczbę 13 438 mieszkańców, zamieszkiwało 737 Żydów. Stanowili ono 5,48% ogółu ludności. Zdecydowana ich większość mieszkała w Osjakowie, trudnili się przeważnie handlem i rzemiosłem. Okupacyjne władze niemieckie wydały szereg zarządzeń o charakterze eksterminacyjnym, których ostrze skierowane było przeciwko ludności żydowskiej. Zabroniono Żydom handlu oraz wprowadzono obowiązek noszenia przez nich żółtych, sześcioramiennych gwiazd Dawida. Już pod koniec 1939 r. opracowano plan całkowitego usunięcia Żydów z tzw. Kraju Warty i wysiedlenia ich do Generalnej Guberni. Według tegoż planu Żydzi osjakowscy, w liczbie 674, mieli być skupieni w Wieluniu i stąd deportowani do Generalnej Guberni. Planu tego nie udało się Niemcom zrealizować. W 1941 r. rozpoczęto tworzenie dla ludności żydowskiej zamkniętych dzielnic mieszkaniowych - gett. Getto dla ludności żydowskiej powstało także w Osjakowie. Nie miało ono jednak ono charakteru zamkniętego, stąd też sytuacja Żydów osjakowskich była, w porównaniu z innymi ich skupiskami w pow. wieluńskim, nieco lżejsza. W sierpniu 1942 r. rozpoczęto realizację planu tzw. „odżydzania" Kraju Warty, w wyniku którego Żydzi mieli zostać całkowicie wytępieni, żydów z Osjakowa i z gminy Kiełczygłów zamknięto w kościele w Osjakowie. Przebywali w nim stłoczeni przez kilka dni bez pożywienia. Wywieziono ich do obozu zagłady w Chełmnie nad Nerem i tam wymordowano. W ten sposób żyjąca od blisko 300 lat żydowska mniejszość w Osjakowie przestała istnieć.

12 stycznia 1945 r. z nad Wisły ruszyła kolejna wielka ofensywa wojsk radzieckich i polskich, której celem było wyzwolenie spod okupacji hitlerowskiej całości ziem polskich i dotarcie do Odry. Budowane wielkim nakładem pracy tysięcy Polaków, w tym także kobiet i nieletniej młodzieży, spędzonej przymusowo do obozów pracy, umocnienia obronne, tzw. Wał Himmlera, na nic się zdały. 17 stycznia 1945 r. Osjaków zajęły wojska sowieckie, kładąc tym samym kres niemieckiemu panowaniu. Zanim to jednak nastąpiło, najwięksi osjakowscy oprawcy, żandarmami z miejscowego posterunku, nie niepokojeni przez nikogo, spokojnie opuścili Osjaków uciekając na zachód.

Czy Osjaków, czy ziemia wieluńska, czy cała Polska wreszcie odzyskała w 1945 r. upragnioną wolność i niepodległość, czy spełnione zostały nadzieje szerokich rzesz Polaków - to już odrębny problem.